«Η πρώτη μου εξωσωματική απέτυχε. Γιατί;»
«Μήπως δεν εμφυτεύονται τα έμβρυά μου;»
«Πρέπει τώρα να κάνω ανοσολογικές εξετάσεις, ERA, μικροβίωμα ή υστεροσκόπηση;»
Μετά από μια αποτυχημένη εξωσωματική είναι απολύτως φυσικό να θέλουμε μια εξήγηση.
Και συχνά δημιουργείται η ανάγκη να κάνουμε «κάτι περισσότερο» πριν από την επόμενη προσπάθεια.
Περισσότερα φάρμακα.
Μια διαφορετική τεχνική.
Όμως μία αποτυχημένη προσπάθεια εξωσωματικής δεν σημαίνει απαραίτητα ότι υπάρχει ένα κρυφό πρόβλημα που δεν έχουμε ανακαλύψει.
Και δεν σημαίνει ότι πρέπει να ξεκινήσει αυτομάτως ένας τεράστιος κύκλος εξειδικευμένων εξετάσεων.
Το πρώτο βήμα είναι απλούστερο και συχνά πολύ πιο χρήσιμο:
να αναλύσουμε προσεκτικά τι πραγματικά συνέβη στην προηγούμενη προσπάθεια.
Γιατί μπορεί να αποτύχει μια εξωσωματική;
Για να οδηγήσει μια προσπάθεια IVF σε γέννηση παιδιού πρέπει να ολοκληρωθούν επιτυχώς πολλά διαφορετικά στάδια:
να ανταποκριθούν οι ωοθήκες στη διέγερση
να ληφθούν ωάρια
να είναι επαρκής αριθμός τους ώριμος
να γίνει γονιμοποίηση
να αναπτυχθούν κατάλληλα έμβρυα
να επιλεγεί έμβρυο για μεταφορά
να πραγματοποιηθεί σωστά η embryo transfer
να υπάρξει εμφύτευση
και η εγκυμοσύνη να συνεχίσει φυσιολογικά.
Αποτυχία σε έναν κύκλο δεν σημαίνει απαραίτητα ότι υπάρχει ένα μόνιμο πρόβλημα.
Μπορεί απλώς σε αυτή την προσπάθεια να μην υπήρξε το έμβρυο με τη βιολογική δυνατότητα να οδηγήσει σε εξελισσόμενη εγκυμοσύνη.
Η πρώτη ερώτηση δεν είναι «ποια καινούργια εξέταση να κάνω;»
Είναι:
«Τι μάθαμε από την προηγούμενη προσπάθεια;»
Η εξωσωματική μάς δίνει πληροφορίες που δεν είχαμε πριν.
Γι’ αυτό αξίζει να ξαναδούμε ολόκληρο τον κύκλο.
Πώς ανταποκρίθηκαν οι ωοθήκες;
Εξετάζουμε:
ποιο πρωτόκολλο χρησιμοποιήθηκε
τη δόση των γοναδοτροπινών
πόσα ωοθυλάκια αναπτύχθηκαν
πόσα ωάρια συλλέχθηκαν
πόσα ήταν ώριμα.
Εάν η ανταπόκριση ήταν πολύ χαμηλότερη ή πολύ υψηλότερη από την αναμενόμενη, αυτό μπορεί να επηρεάσει τον σχεδιασμό του επόμενου κύκλου.
Δεν σημαίνει όμως ότι περισσότερα φάρμακα θα δώσουν απαραίτητα καλύτερα ωάρια.
Ο στόχος είναι η σωστή και εξατομικευμένη διέγερση — όχι η μεγαλύτερη δυνατή δόση.
Πόσα από τα ωάρια ήταν ώριμα;
Ο αριθμός των ωαρίων από μόνος του δεν λέει όλη την ιστορία.
Μας ενδιαφέρει πόσα ήταν ώριμα και κατάλληλα για γονιμοποίηση.
Εάν υπάρχει ασυνήθιστα χαμηλό ποσοστό ωρίμανσης, αξίζει να επανεξεταστούν:
ο χρόνος της τελικής ωρίμανσης
το trigger
το διάστημα μέχρι την ωοληψία
η συνολική εικόνα της διέγερσης.
Δεν αλλάζουμε θεραπεία μηχανικά.
Προσπαθούμε να καταλάβουμε ποιο στάδιο μπορεί πραγματικά να βελτιστοποιηθεί.
Πώς πήγε η γονιμοποίηση;
Το επόμενο ερώτημα είναι:
«Πόσα ώριμα ωάρια γονιμοποιήθηκαν φυσιολογικά;»
Εάν η γονιμοποίηση ήταν η αναμενόμενη, αυτό είναι χρήσιμη πληροφορία.
Εάν ήταν πολύ χαμηλή ή υπήρξε πλήρης αποτυχία γονιμοποίησης, τότε χρειάζεται να επανεξετάσουμε:
το σπέρμα
τα ωάρια
τη μέθοδο γονιμοποίησης
και το εάν υπάρχει ένδειξη διαφορετικής εργαστηριακής στρατηγικής στον επόμενο κύκλο.
Πώς εξελίχθηκαν τα έμβρυα;
Δεν αρκεί να πούμε:
«Είχαμε πέντε έμβρυα.»
Μας ενδιαφέρει η πορεία τους.
Πόσα γονιμοποιήθηκαν;
Πόσα συνέχισαν να αναπτύσσονται;
Πόσα έφτασαν σε κατάλληλο στάδιο;
Πώς ήταν η μορφολογία τους;
Υπήρξε σημαντική αναπτυξιακή καθυστέρηση ή διακοπή της εξέλιξης;
Η εμβρυολογική εικόνα μπορεί να δώσει σημαντικές πληροφορίες για την επόμενη προσπάθεια.
«Μου είπαν ότι το έμβρυο ήταν άριστο. Γιατί δεν εμφυτεύθηκε;»
Επειδή ένα μορφολογικά πολύ καλό έμβρυο δεν είναι απαραίτητα ένα χρωμοσωμικά φυσιολογικό έμβρυο.
Η μορφολογία μάς βοηθά να επιλέξουμε έμβρυα με καλύτερα χαρακτηριστικά.
Δεν μπορεί όμως να μας δείξει με βεβαιότητα το χρωμοσωμικό τους περιεχόμενο ούτε να εγγυηθεί ότι ένα έμβρυο θα εμφυτευθεί.
Η ηλικία της γυναίκας επηρεάζει σημαντικά την πιθανότητα ανευπλοειδίας των εμβρύων.
Γι’ αυτό μια αποτυχημένη μεταφορά ενός «άριστου» εμβρύου δεν αποδεικνύει ότι υπάρχει πρόβλημα στο ενδομήτριο.
Μήπως λοιπόν πρέπει να κάνω PGT-A;
Όχι αυτόματα.
PGT-A PGT-A μπορεί να δώσει πληροφορίες για τον αριθμό των χρωμοσωμάτων στα κύτταρα που εξετάζονται από μια βλαστοκύστη και μπορεί να έχει θέση σε επιλεγμένες περιπτώσεις.
Δεν έχει όμως αποδειχθεί ότι η καθολική εφαρμογή του σε όλες τις γυναίκες που κάνουν IVF αυξάνει το συνολικό ποσοστό γέννησης παιδιού.
Η ηλικία, ο αριθμός των διαθέσιμων βλαστοκύστεων, το προηγούμενο ιστορικό και ο πραγματικός στόχος της εξέτασης πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.
Μία αποτυχημένη εμβρυομεταφορά δεν αποτελεί από μόνη της ένδειξη PGT-A.
Πρέπει να ελέγξουμε τη μήτρα;
Ναι, πρέπει να ξαναδούμε εάν υπάρχει λόγος.
Μας ενδιαφέρουν:
η μορφολογία της μήτρας
η ενδομητρική κοιλότητα
πολύποδες
υποβλεννογόνια ινομυώματα
συμφύσεις
συγγενείς ανωμαλίες
πιθανή αδενομύωση
και, ανάλογα με το ιστορικό, ενδομητρίωση.
Εάν υπάρχει νέο ή ύποπτο εύρημα, τότε ο έλεγχος πρέπει να γίνει πιο συγκεκριμένος.
Δεν σημαίνει όμως ότι κάθε αποτυχημένη IVF απαιτεί αυτομάτως επεμβατική διερεύνηση της μήτρας.
Χρειάζεται υστεροσκόπηση μετά από μία αποτυχία;
Όχι ως γενικός κανόνας.
Η υστεροσκόπηση είναι εξαιρετικά χρήσιμη όταν υπάρχει υποψία ενδοκοιλοτικής παθολογίας.
Μπορεί να εντοπίσει και, σε πολλές περιπτώσεις, να αντιμετωπίσει:
πολύποδες
συμφύσεις
υποβλεννογόνια ινομυώματα
ορισμένες ανατομικές ανωμαλίες.
Εάν όμως η κοιλότητα της μήτρας έχει αξιολογηθεί σωστά και δεν υπάρχει ύποπτο εύρημα, η υστεροσκόπηση δεν χρειάζεται να γίνεται μηχανικά μετά από κάθε αποτυχία.
Και οι σάλπιγγες; Αφού κάνουμε IVF, μας ενδιαφέρουν;
Σε συγκεκριμένες περιπτώσεις, ναι.
Ιδιαίτερα μας ενδιαφέρει η παρουσία υδροσάλπιγγας.
Το υγρό μιας υδροσάλπιγγας μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την εμφύτευση και την επιτυχία της IVF.
Εάν υπάρχει υποψία στον υπέρηχο ή από προηγούμενο ιστορικό, χρειάζεται κατάλληλη διερεύνηση και ενδεχομένως αντιμετώπιση πριν από νέα εμβρυομεταφορά.
Πώς ήταν το ενδομήτριο;
Πριν κατηγορήσουμε ένα αόριστο «πρόβλημα εμφύτευσης», πρέπει να εξετάσουμε τα βασικά.
Πώς αναπτύχθηκε το ενδομήτριο;
Υπήρχε επίμονα πολύ λεπτό ενδομήτριο;
Ήταν κατάλληλη η ορμονική προετοιμασία;
Ήταν σωστός ο χρονισμός της προγεστερόνης σε έναν προγραμματισμένο κύκλο;
Υπήρξαν απρόσμενα ευρήματα;
Εάν υπάρχει πραγματικό πρόβλημα, πρώτα διορθώνουμε αυτό που μπορούμε να τεκμηριώσουμε.
Χρειάζεται ERA ή άλλο τεστ «παραθύρου εμφύτευσης»;
Τα τεστ ενδομητρικής δεκτικότητας επιχειρούν να προσδιορίσουν εάν το ενδομήτριο βρίσκεται στο θεωρούμενο κατάλληλο «παράθυρο εμφύτευσης» και να εξατομικεύσουν τον χρόνο της εμβρυομεταφοράς.
Η ιδέα είναι ενδιαφέρουσα.
Όμως δεν έχει αποδειχθεί ότι η χρήση τέτοιων τεστ ως ρουτίνα μετά από αποτυχημένη IVF αυξάνει την πιθανότητα γέννησης παιδιού.
Η εμφύτευση είναι πολύ πιο σύνθετη διαδικασία από έναν μόνο μοριακό δείκτη.
Γι’ αυτό μία αποτυχία δεν αποτελεί από μόνη της λόγο για ERA.
Και το μικροβίωμα του ενδομητρίου;
Η μελέτη του ενδομητρικού και κολπικού μικροβιώματος αποτελεί ενδιαφέρον ερευνητικό πεδίο.
Υπάρχουν συσχετίσεις μεταξύ διαφορετικών μικροβιακών προφίλ και αναπαραγωγικών αποτελεσμάτων.
Αυτό όμως δεν σημαίνει ότι έχουμε ήδη μια πλήρως επικυρωμένη εξέταση που μπορεί να μας πει ποιο μικροβίωμα προκαλεί αποτυχία εμφύτευσης και ότι η τροποποίησή του αυξάνει αποδεδειγμένα τις γεννήσεις.
Γι’ αυτό τα εμπορικά microbiome panels δεν πρέπει να αποτελούν αυτόματο επόμενο βήμα μετά από μία αποτυχημένη προσπάθεια.
Τι γίνεται με τη χρόνια ενδομητρίτιδα;
Η χρόνια ενδομητρίτιδα είναι διαφορετικό ζήτημα από το γενικό «microbiome testing».
Σε επιλεγμένες περιπτώσεις, ιδιαίτερα όταν υπάρχουν επαναλαμβανόμενες αποτυχίες ή άλλα στοιχεία που δημιουργούν υποψία, μπορεί να εξεταστεί η πιθανότητα χρόνιας ενδομητρίτιδας.
Ακόμη και εδώ όμως υπάρχουν προβλήματα τυποποίησης στη διάγνωση και δεν σημαίνει ότι κάθε γυναίκα μετά από μία αποτυχία χρειάζεται βιοψία ενδομητρίου και αντιβιοτικά.
Δεν χορηγούμε αντιβίωση για να διορθώσουμε ένα θεωρητικό μικροβίωμα χωρίς σαφή ένδειξη.
Μήπως φταίει το ανοσοποιητικό μου;
Η ανοσολογία της εμφύτευσης είναι εξαιρετικά σύνθετη.
Αυτό όμως δεν σημαίνει ότι μπορούμε να μεταφράσουμε αυτή την πολυπλοκότητα σε ένα απλό αιματολογικό τεστ.
Εξετάσεις όπως:
περιφερικά NK cells
Th1/Th2 ratios
διάφορα «ανοσολογικά panels»
δεν έχουν αποδειχθεί ως αξιόπιστες εξετάσεις ρουτίνας που μπορούν να εξηγήσουν γιατί απέτυχε μια IVF.
Και ένα «μη φυσιολογικό» αποτέλεσμα δεν αποδεικνύει ότι το ανοσοποιητικό σύστημα «απορρίπτει το έμβρυο».
Χρειάζομαι κορτιζόνη, Intralipids ή IVIG;
Όχι ως θεραπεία ρουτίνας επειδή απέτυχε μία εμβρυομεταφορά.
Φάρμακα που επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα δεν είναι αθώα.
Η χρήση τους πρέπει να βασίζεται σε πραγματική ιατρική ένδειξη και όχι στην αόριστη υπόθεση ότι «ίσως υπάρχει ανοσολογικό πρόβλημα».
Περισσότερη θεραπεία δεν σημαίνει μεγαλύτερη πιθανότητα εμφύτευσης.
Πρέπει να κάνω έλεγχο θρομβοφιλίας;
Όχι αυτομάτως.
Μια αποτυχημένη εμβρυομεταφορά δεν αποτελεί από μόνη της ένδειξη για εκτεταμένο έλεγχο κληρονομικής θρομβοφιλίας.
Υπάρχουν συγκεκριμένες καταστάσεις και συγκεκριμένο ιστορικό όπου ο έλεγχος μπορεί να είναι απαραίτητος.
Δεν πρέπει όμως να μετατρέπεται σε εξέταση ρουτίνας μετά από κάθε αποτυχία IVF.
Και η ασπιρίνη ή η ηπαρίνη «για καλό και για κακό»;
Το ότι ένα φάρμακο χρησιμοποιείται συχνά δεν σημαίνει ότι είναι απαραίτητο για όλες τις γυναίκες.
Αντιπηκτική ή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία πρέπει να χορηγείται όταν υπάρχει συγκεκριμένη ένδειξη.
Η λογική:
«Δεν ξέρουμε γιατί απέτυχε, οπότε ας προσθέσουμε και ηπαρίνη»
δεν αποτελεί εξατομικευμένη ιατρική.
Μήπως πρέπει να κάνουμε περισσότερες εξετάσεις στο σπέρμα;
Εξαρτάται από την περίπτωση.
Επανεξετάζουμε:
το αρχικό σπερμοδιάγραμμα
τον τρόπο γονιμοποίησης
το ποσοστό γονιμοποίησης
την εξέλιξη των εμβρύων
το ανδρικό ιστορικό.
Εξετάσεις όπως το sperm DNA fragmentation μπορεί να έχουν θέση σε επιλεγμένες περιπτώσεις.
Δεν αποτελούν όμως υποχρεωτική εξέταση μετά από κάθε αποτυχημένη IVF.
Μήπως χρειάζεται διαφορετικό εργαστήριο ή διαφορετική τεχνική;
Μερικές φορές η επανεξέταση των εργαστηριακών δεδομένων είναι πολύ χρήσιμη.
Αλλά πρέπει να υπάρχει συγκεκριμένος λόγος.
Δεν σημαίνει ότι μετά από μία αποτυχία χρειάζονται αυτόματα:
assisted hatching
ειδικά συστήματα επιλογής σπερματοζωαρίων
time-lapse
EmbryoGlue
imsi
PICSI
ή οποιοδήποτε άλλο add-on.
Κάθε πρόσθετη τεχνική πρέπει να απαντά σε δύο ερωτήσεις:
«Γιατί τη χρησιμοποιούμε σε αυτή τη συγκεκριμένη περίπτωση;»
and
«Υπάρχουν επαρκή δεδομένα ότι μπορεί να βελτιώσει το αποτέλεσμα που μας ενδιαφέρει;»
Πρέπει να αλλάξουμε όλα τα φάρμακα στην επόμενη προσπάθεια;
Όχι επειδή απλώς η πρώτη προσπάθεια δεν οδήγησε σε εγκυμοσύνη.
Εάν η ωοθηκική ανταπόκριση ήταν κατάλληλη, η ωρίμανση καλή και η συνολική πορεία αναμενόμενη, μια ριζική αλλαγή πρωτοκόλλου δεν είναι απαραίτητα καλύτερη.
Μερικές φορές η σωστή απόφαση είναι πράγματι να αλλάξουμε κάτι.
Άλλες φορές είναι να μην αλλάξουμε κάτι που λειτούργησε σωστά μόνο και μόνο επειδή το τελικό αποτέλεσμα ήταν αρνητικό.
Μήπως έφταιξε η εμβρυομεταφορά;
Αξίζει να επανεξετάσουμε και την ίδια τη διαδικασία.
Ήταν εύκολη ή δύσκολη;
Υπήρξε αίμα ή βλέννη στον καθετήρα;
Ήταν κατάλληλη η υπερηχογραφική καθοδήγηση;
Υπήρξε κάποια τεχνική δυσκολία;
Οι περισσότερες εμβρυομεταφορές πραγματοποιούνται χωρίς πρόβλημα.
Όταν όμως υπάρχει καταγεγραμμένη δυσκολία, αυτή είναι μια πραγματική πληροφορία που μπορεί να μας βοηθήσει να σχεδιάσουμε καλύτερα την επόμενη.
Μία αποτυχία σημαίνει «αποτυχία εμφύτευσης»;
Όχι.
Αυτό είναι πολύ σημαντικό.
Η μη επίτευξη εγκυμοσύνης μετά από μία εμβρυομεταφορά δεν αποτελεί από μόνη της διάγνωση επαναλαμβανόμενης αποτυχίας εμφύτευσης.
Ακόμη και ένα πολύ καλό έμβρυο δεν έχει 100% πιθανότητα εμφύτευσης.
Η πιθανότητα εξαρτάται από:
την ηλικία
τη χρωμοσωμική κατάσταση του εμβρύου
το ιστορικό
το στάδιο και την ποιότητα του εμβρύου
και άλλους παράγοντες.
Δεν πρέπει επομένως να μετατρέπουμε μια στατιστικά πιθανή αποτυχία σε νέα νόσο.
Πότε χρειάζεται πραγματικά βαθύτερη διερεύνηση;
Όσο αυξάνονται οι αποτυχημένες μεταφορές εμβρύων με ουσιαστική πιθανότητα εμφύτευσης, τόσο περισσότερο αξίζει να επανεξετάσουμε συστηματικά την περίπτωση.
Όχι όμως με ένα ίδιο «πακέτο εξετάσεων» για όλες τις γυναίκες.
Η ηλικία, ο αριθμός και το είδος των εμβρύων που έχουν μεταφερθεί, η μήτρα, το ενδομήτριο, το ιστορικό και οι προηγούμενες προσπάθειες πρέπει να καθορίζουν τι πραγματικά χρειάζεται.
Τι αξίζει λοιπόν να κάνουμε πριν την επόμενη προσπάθεια;
Να ξαναδούμε με σειρά:
Τη διέγερση Ήταν η ανταπόκριση αυτή που περιμέναμε;
Τα ωάρια Πόσα ήταν ώριμα;
Τη γονιμοποίηση Ήταν φυσιολογική ή υπήρξε πρόβλημα;
Τα έμβρυα Πώς εξελίχθηκαν και σε ποιο στάδιο έφτασαν;
Τη μήτρα Υπάρχει πραγματική ένδειξη ανατομικού προβλήματος;
Το ενδομήτριο Ήταν κατάλληλο και σωστά προετοιμασμένο;
Την εμβρυομεταφορά Ήταν τεχνικά ομαλή;
Τη συνολική στρατηγική Η ηλικία και το ιστορικό εξακολουθούν να υποστηρίζουν την ίδια προσέγγιση ή πρέπει να αλλάξει;
Και μόνο τότε να αποφασίσουμε εάν υπάρχει συγκεκριμένος λόγος για επιπλέον εξέταση ή θεραπεία.
Το σημαντικότερο μήνυμα
Μια αποτυχημένη εξωσωματική είναι απογοητευτική.
Δεν σημαίνει όμως ότι «κάτι σοβαρό δεν έχουμε βρει».
Και δεν σημαίνει ότι η επόμενη προσπάθεια πρέπει να περιλαμβάνει περισσότερα φάρμακα, περισσότερες εξετάσεις και περισσότερα add-ons.
Πριν προσθέσουμε κάτι, πρέπει να ρωτήσουμε:
«Τι ακριβώς προσπαθούμε να διορθώσουμε;»
«Υπάρχει πραγματική ένδειξη ότι υπάρχει αυτό το πρόβλημα;»
«Και εάν κάνουμε αυτή την εξέταση ή θεραπεία, υπάρχουν δεδομένα ότι μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα γέννησης παιδιού;»
Μερικές φορές η προηγούμενη προσπάθεια αποκαλύπτει ένα συγκεκριμένο σημείο που μπορούμε να βελτιώσουμε.
Μερικές φορές χρειάζεται βαθύτερη διερεύνηση.
Και μερικές φορές η πιο σωστή απόφαση είναι απλώς μια νέα προσπάθεια, χωρίς να μετατρέψουμε μία αποτυχία σε μια καινούργια διάγνωση.
Μετά από μια αποτυχημένη IVF, το επόμενο βήμα δεν πρέπει να είναι «να κάνουμε περισσότερα». Πρέπει να είναι «να καταλάβουμε καλύτερα τι συνέβη».
Ιωάννης Α. Σκλαβούνος MD MSc DFFP Μαιευτήρας Χειρουργός Γυναικολόγος Ειδικευθείς & Μετεκπαιδευθείς στη Μ. Βρετανία T. Senior Clinical Fellow – Liverpool Women’s Hospital UK
References
European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Good practice recommendations on recurrent implantation failure.
European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Good practice recommendations on add-ons in reproductive medicine.
European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Guideline: Ovarian Stimulation for IVF/ICSI.
American Society for Reproductive Medicine (ASRM), Practice Committee. The use of preimplantation genetic testing for aneuploidy (PGT-A): a committee opinion.
American Society for Reproductive Medicine (ASRM), Practice Committee. The role of immunotherapy in IVF: a guideline.
Cochrane Database of Systematic Reviews. Screening hysteroscopy in subfertile women and women undergoing assisted reproduction.
European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Guideline: Endometriosis.
