Μετά από μία ή περισσότερες αποτυχημένες προσπάθειες εξωσωματικής, ένα ζευγάρι συχνά βρίσκεται μπροστά σε μια μεγάλη λίστα εξετάσεων:
ERA.
Μικροβίωμα.
NK cells.
Θρομβοφιλία.
Υστεροσκόπηση.
Χρόνια ενδομητρίτιδα.
DNA fragmentation.
Ανοσολογικός έλεγχος.
Η φυσιολογική σκέψη είναι:
«Αφού δεν πέτυχε, ας τα ελέγξουμε όλα για να μη μας ξεφύγει κάτι.»
Όμως περισσότερες εξετάσεις δεν σημαίνουν απαραίτητα καλύτερη ιατρική.
Το σημαντικό ερώτημα πριν από κάθε εξέταση είναι:
«Εάν το αποτέλεσμα βγει παθολογικό, γνωρίζουμε ότι η θεραπεία που θα ακολουθήσει μπορεί πραγματικά να αυξήσει την πιθανότητα γέννησης παιδιού;»
Εάν η απάντηση είναι όχι, τότε πρέπει να σκεφτούμε πολύ προσεκτικά εάν η εξέταση προσφέρει πραγματική κλινική αξία.
Πρώτα: τι ακριβώς απέτυχε;
Πριν ζητήσουμε οποιαδήποτε νέα εξέταση πρέπει να ξαναδούμε την προηγούμενη IVF.
Άλλο είναι:
να συλλέχθηκαν λίγα ωάρια
να υπήρξε χαμηλό ποσοστό ώριμων ωαρίων
να υπήρξε πρόβλημα γονιμοποίησης
να σταμάτησε η ανάπτυξη των εμβρύων
να μην προέκυψαν βλαστοκύστεις
να μεταφέρθηκε ένα μορφολογικά καλό αλλά μη γενετικά ελεγμένο έμβρυο
και άλλο να έχουν αποτύχει επανειλημμένες μεταφορές εμβρύων με υψηλή αναμενόμενη πιθανότητα εμφύτευσης.
Δεν υπάρχει ένα «πακέτο εξετάσεων αποτυχημένης IVF» που να είναι σωστό για όλες αυτές τις περιπτώσεις.
Μία αποτυχία χρειάζεται εκτεταμένο έλεγχο;
Συνήθως όχι.
Καμία embryo transfer δεν έχει 100% πιθανότητα επιτυχίας.
Επομένως μια αποτυχημένη μεταφορά μπορεί να βρίσκεται μέσα στη φυσιολογική πιθανότητα αποτυχίας της θεραπείας.
Δεν πρέπει να μετατρέπουμε μια αναμενόμενη στατιστικά αποτυχία σε καινούργια διάγνωση.
Όσο όμως συσσωρεύονται αποτυχημένες μεταφορές που θα περιμέναμε να έχουν σημαντική πιθανότητα εμφύτευσης, τόσο περισσότερο δικαιολογείται μια συστηματική επανεκτίμηση.
1. Έλεγχος της ενδομητρικής κοιλότητας — πότε έχει πραγματικά νόημα;
Αυτός είναι από τους ελέγχους που μπορεί πράγματι να αλλάξει τη θεραπεία όταν υπάρχει ένδειξη.
Θέλουμε να αποκλείσουμε σημαντικά προβλήματα όπως:
ενδομητρικούς πολύποδες
υποβλεννογόνια ινομυώματα
ενδομητρικές συμφύσεις
ορισμένες συγγενείς ανωμαλίες.
Η αξιολόγηση μπορεί, ανάλογα με την περίπτωση, να γίνει με:
διακολπικό υπερηχογράφημα
τρισδιάστατο υπερηχογράφημα
υπερηχογραφική απεικόνιση της κοιλότητας
ή υστεροσκόπηση.
Το σημαντικό είναι ότι εδώ αναζητούμε ένα συγκεκριμένο ανατομικό πρόβλημα που μπορεί να διορθωθεί.
2. Πρέπει όλες οι γυναίκες να κάνουν υστεροσκόπηση;
Όχι.
Η υστεροσκόπηση είναι εξαιρετικό εργαλείο όταν υπάρχει υποψία ενδοκοιλοτικής παθολογίας.
Δεν χρειάζεται όμως να γίνεται αυτομάτως πριν από κάθε IVF ή μετά από κάθε αποτυχημένη εμβρυομεταφορά όταν η κοιλότητα έχει ήδη αξιολογηθεί επαρκώς.
Η σωστή ερώτηση είναι:
«Υπάρχει λόγος να πιστεύουμε ότι υπάρχει κάτι μέσα στην κοιλότητα που δεν έχουμε δει;»
Εάν ναι, η υστεροσκόπηση μπορεί να έχει μεγάλη αξία.
Εάν όχι, η επεμβατική εξέταση «για να είμαστε σίγουροι» δεν σημαίνει απαραίτητα καλύτερη πιθανότητα επιτυχίας.
3. Έλεγχος για υδροσάλπιγγα — σημαντικός όταν υπάρχει υποψία
Η υδροσάλπιγγα αποτελεί διαφορετική περίπτωση.
Υπάρχουν σαφή δεδομένα ότι μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την επιτυχία της IVF.
Επομένως, όταν υπάρχει ύποπτο υπερηχογραφικό εύρημα ή σχετικό ιστορικό, ο έλεγχος των σαλπίγγων μπορεί πραγματικά να αλλάξει τη θεραπευτική στρατηγική.
Αυτό είναι παράδειγμα εξέτασης που αναζητά ένα πρόβλημα με συγκεκριμένη κλινική σημασία.
4. Αδενομύωση και ενδομητρίωση
Σε μια γυναίκα με:
έντονη δυσμηνόρροια
χρόνιο πυελικό πόνο
βαθιά δυσπαρευνία
ύποπτα υπερηχογραφικά ευρήματα
ενδομητρίωμα
ή άλλα στοιχεία από το ιστορικό,
η εξειδικευμένη αξιολόγηση για ενδομητρίωση ή αδενομύωση μπορεί να είναι χρήσιμη.
Δεν σημαίνει όμως ότι κάθε αποτυχημένη IVF χρειάζεται λαπαροσκόπηση ή μαγνητική τομογραφία.
Η εξέταση πρέπει να καθορίζεται από την κλινική υποψία.
5. Χρόνια ενδομητρίτιδα — πότε αξίζει να τη σκεφτούμε;
Η χρόνια ενδομητρίτιδα έχει μελετηθεί σε γυναίκες με επαναλαμβανόμενες αναπαραγωγικές αποτυχίες.
Σε επιλεγμένες περιπτώσεις μπορεί να έχει νόημα η διερεύνησή της.
Υπάρχουν όμως προβλήματα σχετικά με:
τα διαγνωστικά κριτήρια
τον αριθμό των πλασματοκυττάρων που θεωρείται παθολογικός
τον τρόπο λήψης και αξιολόγησης του δείγματος
και το ποια γυναίκα πραγματικά ωφελείται από έλεγχο και θεραπεία.
Γι’ αυτό δεν αποτελεί εξέταση που πρέπει να γίνεται μηχανικά μετά από κάθε αποτυχημένη μεταφορά.
Και ακόμη λιγότερο δικαιολογείται η εμπειρική χορήγηση αντιβιοτικών χωρίς συγκεκριμένη ένδειξη.
6. ERA και τεστ ενδομητρικής δεκτικότητας
Η ιδέα είναι ελκυστική.
Λαμβάνεται βιοψία του ενδομητρίου και εξετάζεται η έκφραση γονιδίων ώστε να εκτιμηθεί εάν το ενδομήτριο βρίσκεται στο κατάλληλο «παράθυρο εμφύτευσης».
Εάν θεωρηθεί ότι το παράθυρο είναι μετατοπισμένο, προτείνεται εξατομικευμένος χρόνος εμβρυομεταφοράς.
Το κρίσιμο ερώτημα όμως είναι:
αυξάνει αυτή η στρατηγική την πιθανότητα γέννησης παιδιού;
Τα μέχρι σήμερα δεδομένα δεν δικαιολογούν τη χρήση των τεστ ενδομητρικής δεκτικότητας ως εξέταση ρουτίνας.
Άρα:
αποτυχημένη εμβρυομεταφορά ≠ αυτόματη ένδειξη για ERA.
7. Έλεγχος μικροβιώματος
Το ενδομητρικό και κολπικό μικροβίωμα αποτελούν πολύ ενδιαφέροντα ερευνητικά πεδία.
Έχουν παρατηρηθεί συσχετίσεις μεταξύ συγκεκριμένων μικροβιακών προφίλ και αποτελεσμάτων IVF.
Η ύπαρξη μιας συσχέτισης όμως δεν αποδεικνύει ότι:
το συγκεκριμένο μικροβιακό προφίλ προκάλεσε την αποτυχία
η αλλαγή του θα βελτιώσει την εμφύτευση
ή ότι ένα εμπορικό microbiome panel μπορεί να καθοδηγήσει αξιόπιστα τη θεραπεία.
Γι’ αυτό δεν θα πρέπει να αποτελεί εξέταση ρουτίνας μετά από αποτυχημένη IVF.
8. NK cells και ανοσολογικός έλεγχος
Το ανοσοποιητικό σύστημα συμμετέχει φυσιολογικά στην εμφύτευση.
Αυτό είναι αδιαμφισβήτητο.
Από αυτό όμως δεν προκύπτει ότι μπορούμε να μετρήσουμε τα NK cells στο αίμα και να αποφασίσουμε εάν μια γυναίκα «απορρίπτει τα έμβρυά της».
Τα NK cells του περιφερικού αίματος και τα κύτταρα του ενδομητρίου δεν είναι το ίδιο πράγμα.
Και μέχρι σήμερα οι εξετάσεις αυτές δεν έχουν αποδειχθεί ότι μπορούν να καθοδηγήσουν αξιόπιστα θεραπεία που αυξάνει τις γεννήσεις.
Το ίδιο ισχύει για διάφορα:
Th1/Th2 ratios
KIR/HLA combinations
cytokine panels
και άλλα ανοσολογικά tests που προσφέρονται για την εμφύτευση.
Ένα «παθολογικό» αποτέλεσμα δεν σημαίνει απαραίτητα ότι βρήκαμε την αιτία.
9. Κορτιζόνη, Intralipids, IVIG και άλλες ανοσολογικές θεραπείες
Μια εξέταση έχει ακόμη μικρότερη αξία όταν οδηγεί σε θεραπεία της οποίας το όφελος δεν έχει τεκμηριωθεί.
Η εμπειρική χρήση ανοσοτροποποιητικών θεραπειών επειδή «ίσως το ανοσοποιητικό απορρίπτει το έμβρυο» δεν αποτελεί θεραπεία ρουτίνας.
Και δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι:
μια θεραπεία χωρίς αποδεδειγμένο όφελος μπορεί παρ’ όλα αυτά να έχει κόστος, ανεπιθύμητες ενέργειες και επιβάρυνση για την ασθενή.
10. Έλεγχος θρομβοφιλίας
Η κληρονομική θρομβοφιλία έχει οδηγήσει σε τεράστιο αριθμό εξετάσεων σε γυναίκες με αποτυχημένη IVF.
Όμως:
αποτυχία εμφύτευσης δεν σημαίνει θρομβοφιλία.
Δεν υπάρχει λόγος να γίνεται εκτεταμένος έλεγχος κληρονομικής θρομβοφιλίας ως εξέταση ρουτίνας σε κάθε γυναίκα μετά από αποτυχημένες εμβρυομεταφορές.
Υπάρχουν συγκεκριμένες καταστάσεις και συγκεκριμένο ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό όπου ένας τέτοιος έλεγχος μπορεί να είναι απαραίτητος.
Αυτό είναι διαφορετικό από τον γενικευμένο έλεγχο όλων.
11. Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο
Δεν πρέπει να συγχέεται με τον γενικό έλεγχο κληρονομικής θρομβοφιλίας.
Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο είναι συγκεκριμένη κλινική και εργαστηριακή οντότητα και έχει σαφώς καθορισμένα διαγνωστικά κριτήρια.
Η διερεύνησή του μπορεί να είναι σημαντική όταν υπάρχει το κατάλληλο ιστορικό.
Δεν αποτελεί όμως εξήγηση που πρέπει να αναζητούμε αδιακρίτως μετά από μία απλή αποτυχία εμφύτευσης.
12. Ηπαρίνη και ασπιρίνη
Η χορήγηση ηπαρίνης ή ασπιρίνης δεν πρέπει να γίνεται απλώς επειδή:
«Δεν ξέρουμε γιατί δεν εμφυτεύεται το έμβρυο».
Όταν υπάρχει συγκεκριμένη ιατρική ένδειξη, μπορεί να αποτελούν σημαντική θεραπεία.
Όταν όμως δεν υπάρχει, η προσθήκη τους «για καλό και για κακό» δεν αποτελεί τεκμηριωμένη λύση στην αποτυχία εμφύτευσης.
13. Sperm DNA fragmentation
Το sperm DNA fragmentation εξετάζει μια διαφορετική διάσταση της ποιότητας του σπέρματος από το κλασικό σπερμοδιάγραμμα.
Μπορεί να έχει θέση σε επιλεγμένες περιπτώσεις, ανάλογα με:
το ανδρικό ιστορικό
το σπερμοδιάγραμμα
προηγούμενες αποτυχίες γονιμοποίησης
την εμβρυϊκή εξέλιξη
recurrent miscarriages
και άλλους παράγοντες.
Δεν αποτελεί όμως υποχρεωτική εξέταση για κάθε ζευγάρι μετά από αποτυχημένη IVF.
Πριν τη ζητήσουμε πρέπει να ξέρουμε:
«Εάν είναι αυξημένο, τι ακριβώς θα κάνουμε διαφορετικά και πόσο καλά τεκμηριώνεται ότι αυτή η αλλαγή βελτιώνει το τελικό αποτέλεσμα;»
14. PGT-A
Το PGT-A εξετάζει κύτταρα από τη βλαστοκύστη ώστε να εκτιμηθεί η χρωμοσωμική της κατάσταση.
Μπορεί να προσφέρει χρήσιμη πληροφορία σε επιλεγμένες περιπτώσεις.
Δεν αποτελεί όμως καθολική λύση για την αποτυχία IVF.
Δεν «βελτιώνει» τα έμβρυα.
Επιλέγει μεταξύ των διαθέσιμων εμβρύων με βάση τη χρωμοσωμική πληροφορία που λαμβάνουμε από τη βιοψία.
Η πιθανή αξία του εξαρτάται από:
την ηλικία της γυναίκας
τον αριθμό των βλαστοκύστεων
το προηγούμενο ιστορικό
και τον στόχο της θεραπείας.
Δεν πρέπει επομένως να μεταφράζουμε το:
«Απέτυχαν οι μεταφορές»
σε:
«Πρέπει να κάνουμε PGT-A».
15. Καρυότυπος του ζευγαριού
Δεν αποτελεί εξέταση ρουτίνας μετά από μία αποτυχημένη IVF.
Μπορεί όμως να έχει θέση όταν υπάρχουν συγκεκριμένα στοιχεία, όπως:
σοβαρός ανδρικός παράγοντας
γνωστό οικογενειακό γενετικό ιστορικό
συγκεκριμένες αναπαραγωγικές αποτυχίες
ή άλλα ευρήματα που αυξάνουν την πιθανότητα χρωμοσωμικής αναδιάταξης.
Η γενετική εξέταση πρέπει να απαντά σε συγκεκριμένο κλινικό ερώτημα.
16. Προγεστερόνη — μια απλούστερη εξέταση που μερικές φορές έχει μεγαλύτερη αξία
Στην προσπάθεια να βρούμε πολύπλοκες αιτίες μπορεί να παραβλέψουμε απλούστερους παράγοντες.
Σε ορισμένα πρωτόκολλα εμβρυομεταφοράς η επαρκής έκθεση στην προγεστερόνη είναι σημαντική.
Η αξιολόγηση του χρονισμού, της δοσολογίας και, σε επιλεγμένες περιπτώσεις, των επιπέδων προγεστερόνης μπορεί να οδηγήσει σε πραγματική προσαρμογή της θεραπείας.
Πριν αναζητήσουμε σπάνιους ανοσολογικούς μηχανισμούς, πρέπει να είμαστε βέβαιοι ότι τα βασικά της προετοιμασίας του ενδομητρίου έχουν γίνει σωστά.
17. Και η ίδια η εμβρυομεταφορά;
Είναι επίσης πληροφορία.
Πρέπει να γνωρίζουμε εάν η προηγούμενη εμβρυομεταφορά ήταν:
εύκολη
δύσκολη
τραυματική
εάν υπήρξε αίμα
ή άλλη τεχνική δυσκολία.
Εάν υπάρχει συγκεκριμένο πρόβλημα, μπορούμε να σχεδιάσουμε διαφορετικά την επόμενη μεταφορά.
Δεν χρειάζεται αιματολογική εξέταση για να διορθώσουμε ένα τεχνικό πρόβλημα.
Πώς ξεχωρίζουμε λοιπόν τις χρήσιμες από τις περιττές εξετάσεις;
Υπάρχουν τέσσερις ερωτήσεις που αξίζει να κάνουμε πριν από κάθε test:
1. Υπάρχει πραγματικός λόγος να υποψιαζόμαστε αυτή την κατάσταση;
Όχι απλώς επειδή η IVF απέτυχε.
2. Είναι η εξέταση αρκετά αξιόπιστη;
Ένα test που χαρακτηρίζει πολλές φυσιολογικές γυναίκες ως «παθολογικές» μπορεί να δημιουργήσει περισσότερο πρόβλημα από όσο λύνει.
3. Εάν βγει παθολογικό, υπάρχει θεραπεία που να έχει πραγματικό όφελος;
Αυτό είναι ίσως το σημαντικότερο ερώτημα.
4. Έχει αποδειχθεί ότι η συγκεκριμένη στρατηγική αυξάνει την πιθανότητα γέννησης παιδιού;
Όχι απλώς ότι:
αλλάζει έναν εργαστηριακό δείκτη
αυξάνει ένα ποσοστό εμφύτευσης σε μια μικρή μελέτη
ή έχει μια ενδιαφέρουσα βιολογική θεωρία.
Το τελικό αποτέλεσμα που μας ενδιαφέρει είναι:
ένα υγιές παιδί.
Γιατί οι πολλές εξετάσεις μπορούν να δημιουργήσουν πρόβλημα;
Επειδή όσο περισσότερες εξετάσεις κάνουμε σε έναν άνθρωπο, τόσο πιθανότερο είναι κάποια να βγει εκτός «φυσιολογικών ορίων» ακόμη και χωρίς πραγματική νόσο.
Τότε μπορεί να ξεκινήσει ένας κύκλος:
παθολογικό αποτέλεσμα → νέα διάγνωση → νέα θεραπεία → περισσότερα φάρμακα → μεγαλύτερο κόστος και άγχος.
Χωρίς να έχουμε αποδείξει ότι αυξήσαμε την πιθανότητα επιτυχίας.
«Αλλά αφού η εξέταση δεν βλάπτει, γιατί να μην την κάνω;»
Επειδή μια εξέταση δεν είναι πάντα αθώα.
Μπορεί να οδηγήσει σε:
άγχος
επιπλέον βιοψίες ή επεμβάσεις
άσκοπα αντιβιοτικά
κορτιζόνη
αντιπηκτικά
ανοσολογικές θεραπείες
καθυστέρηση της επόμενης προσπάθειας
σημαντικό οικονομικό κόστος.
Η πραγματική ερώτηση επομένως δεν είναι:
«Μπορούμε να κάνουμε αυτή την εξέταση;»
Αλλά:
«Υπάρχει αρκετός λόγος να την κάνουμε;»
Τι αξίζει πραγματικά μετά από επανειλημμένες αποτυχίες;
Πρώτα μια οργανωμένη επανεκτίμηση:
Των εμβρύων
Πόσα μεταφέρθηκαν; Σε ποιο στάδιο; Ποια ήταν η ηλικία των ωαρίων; Τι πραγματικά γνωρίζουμε για τη βιολογική τους δυνατότητα;
Της μήτρας
Είναι φυσιολογική η κοιλότητα; Υπάρχει υδροσάλπιγγα, σημαντικό ινομύωμα, πολύποδας, συμφύσεις, αδενομύωση ή άλλο συγκεκριμένο εύρημα;
Του ενδομητρίου
Ήταν επαρκής η ανάπτυξη και σωστός ο χρονισμός της προετοιμασίας;
Της προγεστερόνης
Ήταν κατάλληλη η χορήγηση και η διάρκεια έκθεσης πριν από τη μεταφορά;
Της εμβρυομεταφοράς
Υπήρξε τεχνικό πρόβλημα;
Του ανδρικού παράγοντα
Υπάρχει πραγματικός λόγος για περαιτέρω διερεύνηση;
Του συνολικού ιστορικού
Υπάρχει κάποιο στοιχείο που μας κατευθύνει σε συγκεκριμένη εξέταση;
Και μετά:
μόνο τις πρόσθετες εξετάσεις που μπορούν πραγματικά να απαντήσουν σε ένα συγκεκριμένο ερώτημα.
Το σημαντικότερο μήνυμα
Μετά από αποτυχημένες προσπάθειες εξωσωματικής είναι κατανοητό να θέλουμε να ελέγξουμε τα πάντα.
Όμως η σύγχρονη αναπαραγωγική ιατρική δεν πρέπει να μετριέται από τον αριθμό των εξετάσεων που μπορούμε να ζητήσουμε.
Πρέπει να μετριέται από το πόσο σωστά επιλέγουμε ποιες εξετάσεις αξίζει να γίνουν σε αυτή τη συγκεκριμένη γυναίκα και σε αυτό το συγκεκριμένο ζευγάρι.
Μια εξέταση έχει πραγματική αξία όταν:
απαντά σε συγκεκριμένο κλινικό ερώτημα,
είναι αρκετά αξιόπιστη,
το αποτέλεσμά της μπορεί να αλλάξει τη θεραπεία
and
η αλλαγή αυτή έχει λογική πιθανότητα να βελτιώσει το τελικό αποτέλεσμα.
Δεν χρειάζεται να κάνουμε λιγότερη ιατρική.
Χρειάζεται να κάνουμε πιο στοχευμένη ιατρική.
Γιατί μετά από μια αποτυχημένη IVF ο στόχος δεν είναι να βρούμε οπωσδήποτε μια παθολογική εξέταση.
Είναι να βρούμε εάν υπάρχει κάτι που μπορούμε πραγματικά να αλλάξουμε.
Ιωάννης Α. Σκλαβούνος MD MSc DFFP Μαιευτήρας Χειρουργός Γυναικολόγος Ειδικευθείς & Μετεκπαιδευθείς στη Μ. Βρετανία T. Senior Clinical Fellow – Liverpool Women’s Hospital UK
References
European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Good practice recommendations on recurrent implantation failure.
European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Good practice recommendations on add-ons in reproductive medicine.
American Society for Reproductive Medicine (ASRM), Practice Committee. The use of preimplantation genetic testing for aneuploidy (PGT-A): a committee opinion.
American Society for Reproductive Medicine (ASRM), Practice Committee. The role of immunotherapy in IVF: a guideline.
American Urological Association (AUA) / American Society for Reproductive Medicine (ASRM). Diagnosis and Treatment of Infertility in Men: AUA/ASRM Guideline.
European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Guideline: Endometriosis.
Cochrane Database of Systematic Reviews. Screening hysteroscopy in subfertile women and women undergoing assisted reproduction.
