«Μου είπαν ότι το έμβρυο ήταν άριστο. Γιατί δεν έμεινα έγκυος;»
«Έχω κάνει περισσότερες από μία εμβρυομεταφορές καλών εμβρύων. Μήπως το σώμα μου τα απορρίπτει;»
«Μήπως το ενδομήτριό μου δεν είναι δεκτικό;»
Η αποτυχία εμφύτευσης ενός εμβρύου που χαρακτηρίστηκε «πολύ καλό» είναι από τις πιο δύσκολες εμπειρίες στην εξωσωματική.
Δημιουργεί εύλογα την αίσθηση ότι:
«Αφού το έμβρυο ήταν καλό, το πρόβλημα πρέπει να βρίσκεται σε εμένα.»
Δεν είναι όμως τόσο απλό.
Η εμφύτευση είναι αποτέλεσμα μιας πολύπλοκης αλληλεπίδρασης μεταξύ:
του εμβρύου,
του ενδομητρίου
και
του σωστού συγχρονισμού μεταξύ τους.
Και ακόμη και όταν όλα φαίνονται ιδανικά, καμία εμβρυομεταφορά δεν έχει 100% πιθανότητα επιτυχίας.
Τι σημαίνει πραγματικά «καλό έμβρυο»;
Συνήθως όταν λέμε ότι ένα έμβρυο είναι καλό, αναφερόμαστε στη μορφολογική του εικόνα και στον τρόπο με τον οποίο εξελίχθηκε στο εργαστήριο.
Στη βλαστοκύστη αξιολογούνται χαρακτηριστικά όπως:
ο βαθμός ανάπτυξης
η εσωτερική κυτταρική μάζα
το τροφοεκτόδερμα.
Αυτές οι πληροφορίες είναι χρήσιμες και μας βοηθούν να επιλέξουμε ποιο έμβρυο έχει καλύτερες πιθανότητες.
Δεν μας λένε όμως τα πάντα.
Ένα άριστο μορφολογικά έμβρυο είναι πάντα χρωμοσωμικά φυσιολογικό;
Όχι.
Ένα έμβρυο μπορεί να φαίνεται εξαιρετικό στο μικροσκόπιο και παρ’ όλα αυτά να έχει χρωμοσωμική ανωμαλία.
Και ένα έμβρυο μέτριας μορφολογίας μπορεί να είναι χρωμοσωμικά φυσιολογικό και να οδηγήσει σε ένα υγιές παιδί.
Η μορφολογία και η χρωμοσωμική κατάσταση σχετίζονται σε κάποιο βαθμό, αλλά δεν είναι το ίδιο πράγμα.
Γι’ αυτό:
«Άριστη βλαστοκύστη» δεν σημαίνει «εγγυημένη εμφύτευση».
Πόσο σημαντική είναι η ηλικία της γυναίκας;
Πολύ.
Η ηλικία επηρεάζει σημαντικά την πιθανότητα ένα ωάριο — και επομένως το έμβρυο που προκύπτει από αυτό — να έχει φυσιολογικό αριθμό χρωμοσωμάτων.
Με την αύξηση της ηλικίας αυξάνεται η πιθανότητα ανευπλοειδίας.
Γι’ αυτό μια μορφολογικά άριστη βλαστοκύστη από ωάριο μιας γυναίκας 30 ετών και μια μορφολογικά αντίστοιχη βλαστοκύστη από ωάριο μιας γυναίκας 42 ετών δεν έχουν απαραίτητα την ίδια βιολογική πιθανότητα εμφύτευσης.
Άρα όταν ένα έμβρυο δεν εμφυτεύεται, συνήθως φταίει το έμβρυο;
Το έμβρυο αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους παράγοντες.
Αυτό όμως δεν σημαίνει ότι κάθε αποτυχία μπορεί να αποδοθεί με βεβαιότητα σε αυτό.
Υπάρχουν παράγοντες που αφορούν:
το έμβρυο
τη μήτρα
το ενδομήτριο
τον χρονισμό
την τεχνική της εμβρυομεταφοράς
και ορισμένες συγκεκριμένες παθολογικές καταστάσεις.
Η σωστή προσέγγιση δεν είναι να επιλέξουμε εξαρχής ποιος «φταίει».
Είναι να εξετάσουμε εάν υπάρχει πραγματικός λόγος να υποψιαστούμε κάποιον από αυτούς τους παράγοντες.
Τι μπορεί να υπάρχει στη μήτρα;
Ορισμένες ανατομικές καταστάσεις μπορεί να επηρεάζουν την εμφύτευση.
Για παράδειγμα:
ενδομητρικοί πολύποδες
υποβλεννογόνια ινομυώματα
ενδομητρικές συμφύσεις
ορισμένες συγγενείς ανωμαλίες της μήτρας.
Η σημασία ενός ευρήματος εξαρτάται από τη θέση, το μέγεθος και το κατά πόσο παραμορφώνει την ενδομητρική κοιλότητα.
Δεν χρειάζεται να αφαιρείται κάθε μικρό ινομύωμα ή κάθε τυχαίο εύρημα μόνο και μόνο επειδή προηγήθηκε αποτυχημένη εμβρυομεταφορά.
Και η αδενομύωση;
Η αδενομύωση έχει συσχετιστεί σε μελέτες με χαμηλότερη αναπαραγωγική επιτυχία και μπορεί να αποτελεί σημαντικό παράγοντα σε ορισμένες γυναίκες.
Η διάγνωση βασίζεται κυρίως στην κατάλληλη υπερηχογραφική αξιολόγηση και, σε επιλεγμένες περιπτώσεις, στη μαγνητική τομογραφία.
Δεν σημαίνει όμως ότι κάθε γυναίκα με αποτυχημένη εμφύτευση έχει «κρυφή αδενομύωση».
Ούτε ότι κάθε υπερηχογραφικό στοιχείο απαιτεί αυτομάτως θεραπεία πριν από την επόμενη μεταφορά.
Τι γίνεται με την ενδομητρίωση;
Η ενδομητρίωση μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα με πολλούς μηχανισμούς.
Σε μια γυναίκα με:
έντονη δυσμηνόρροια
χρόνιο πυελικό πόνο
βαθύ πόνο στην επαφή
ενδομητρίωμα
ή άλλα ύποπτα στοιχεία,
η πιθανότητα ενδομητρίωσης αξίζει να αξιολογηθεί.
Αυτό όμως δεν σημαίνει ότι πρέπει να γίνεται λαπαροσκόπηση σε κάθε γυναίκα με αποτυχημένες εμβρυομεταφορές.
Και η υδροσάλπιγγα;
Η υδροσάλπιγγα αποτελεί ένα από τα ευρήματα που πραγματικά μπορεί να επηρεάσουν αρνητικά την επιτυχία της IVF.
Το υγρό μπορεί να επικοινωνεί με την ενδομητρική κοιλότητα και να δημιουργεί δυσμενές περιβάλλον για την εμφύτευση.
Γι’ αυτό όταν υπάρχει γνωστή ή ύποπτη υδροσάλπιγγα, πρέπει να αξιολογείται πριν από νέα εμβρυομεταφορά.
Εδώ έχουμε έναν συγκεκριμένο παράγοντα με πραγματική κλινική σημασία — όχι μια θεωρητική εξήγηση.
Τι σημαίνει «δεκτικό ενδομήτριο»;
Το ενδομήτριο δεν είναι απλώς μια επένδυση της μήτρας.
Μεταβάλλεται μέσα στον κύκλο υπό την επίδραση των ορμονών και για ένα συγκεκριμένο χρονικό διάστημα βρίσκεται σε κατάσταση κατάλληλη για αλληλεπίδραση με το έμβρυο.
Αυτό ονομάζεται συχνά παράθυρο εμφύτευσης.
Η έννοια είναι βιολογικά πραγματική.
Το δύσκολο είναι να αποδείξουμε ότι σε μια συγκεκριμένη γυναίκα το παράθυρο αυτό είναι παθολογικά μετατοπισμένο και, ακόμη περισσότερο, ότι μπορούμε να το μετρήσουμε με μια εξέταση που θα βελτιώσει την πιθανότητα γέννησης παιδιού.
Άρα χρειάζεται ERA;
Όχι ως εξέταση ρουτίνας.
Τα τεστ ενδομητρικής δεκτικότητας, όπως το ERA και παρόμοιες μοριακές εξετάσεις, επιχειρούν να προσδιορίσουν τον χρόνο κατά τον οποίο το ενδομήτριο θεωρείται δεκτικό.
Η ιδέα είναι ελκυστική:
«Ίσως το σωστό έμβρυο μεταφέρεται τη λάθος στιγμή.»
Όμως μέχρι σήμερα δεν έχει τεκμηριωθεί ότι η συστηματική χρήση τέτοιων εξετάσεων βελτιώνει την πιθανότητα γέννησης παιδιού.
Γι’ αυτό δεν πρέπει να αποτελούν αυτόματο επόμενο βήμα επειδή απέτυχαν μία ή περισσότερες εμβρυομεταφορές.
Μήπως το ενδομήτριο είναι πολύ λεπτό;
Το πάχος του ενδομητρίου αποτελεί μία από τις πληροφορίες που αξιολογούμε πριν από την εμβρυομεταφορά.
Ένα επίμονα πολύ λεπτό ενδομήτριο μπορεί να σχετίζεται με χαμηλότερες πιθανότητες επιτυχίας.
Όμως δεν υπάρχει ένας απόλυτος αριθμός κάτω από τον οποίο η εμφύτευση γίνεται αδύνατη.
Υπάρχουν εγκυμοσύνες ακόμη και με λεπτότερο ενδομήτριο.
Γι’ αυτό δεν θεραπεύουμε μόνο έναν αριθμό χιλιοστών.
Προσπαθούμε να καταλάβουμε εάν υπάρχει αιτία για το επίμονα λεπτό ενδομήτριο και εάν υπάρχει παρέμβαση με πραγματικό όφελος.
Τι ρόλο παίζει η προγεστερόνη;
Στους προγραμματισμένους κύκλους εμβρυομεταφοράς, η σωστή έκθεση του ενδομητρίου στην προγεστερόνη και ο σωστός χρονισμός της εμβρυομεταφοράς είναι σημαντικοί.
Ανάλογα με το πρωτόκολλο, η αξιολόγηση της προγεστερόνης μπορεί να είναι χρήσιμη και η δοσολογία ή ο τρόπος χορήγησης μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή.
Αυτό είναι διαφορετικό από την υπόθεση ότι κάθε γυναίκα έχει ένα μοναδικό «παράθυρο εμφύτευσης» που πρέπει να βρεθεί με μοριακό τεστ.
Πριν αναζητήσουμε πολύπλοκες εξηγήσεις, πρέπει να είμαστε βέβαιοι ότι τα βασικά έχουν γίνει σωστά.
Χρειάζεται υστεροσκόπηση;
Η υστεροσκόπηση είναι πολύτιμη όταν υπάρχει υποψία προβλήματος μέσα στην κοιλότητα της μήτρας.
Δεν χρειάζεται όμως να γίνεται μηχανικά μετά από κάθε αποτυχημένη εμβρυομεταφορά εάν η κοιλότητα έχει ήδη αξιολογηθεί επαρκώς και δεν υπάρχει ύποπτο εύρημα.
Η εξέταση πρέπει να απαντά σε συγκεκριμένο ερώτημα.
Μήπως έχω χρόνια ενδομητρίτιδα;
Η χρόνια ενδομητρίτιδα έχει μελετηθεί ως πιθανός παράγοντας σε ορισμένες γυναίκες με επαναλαμβανόμενες αναπαραγωγικές αποτυχίες.
Η διάγνωση όμως δεν είναι πάντα απλή και υπάρχουν διαφορές στα διαγνωστικά κριτήρια.
Δεν σημαίνει ότι κάθε γυναίκα με αποτυχημένη εμφύτευση πρέπει να κάνει βιοψία ενδομητρίου.
Και ακόμη λιγότερο ότι πρέπει να λαμβάνει εμπειρικά αντιβίωση χωρίς τεκμηριωμένη ένδειξη.
Και το μικροβίωμα;
Το μικροβίωμα του γυναικείου αναπαραγωγικού συστήματος αποτελεί σημαντικό ερευνητικό πεδίο.
Υπάρχουν ενδιαφέρουσες συσχετίσεις μεταξύ μικροβιακών προφίλ και αναπαραγωγικών αποτελεσμάτων.
Δεν έχουμε όμως ακόμη επαρκή δεδομένα ώστε ένα εμπορικό τεστ μικροβιώματος να μπορεί αξιόπιστα να μας πει:
«Αυτός είναι ο λόγος που δεν εμφυτεύεται το έμβρυο.»
Ούτε έχει αποδειχθεί ότι η συστηματική προσπάθεια αλλαγής του μικροβιώματος αυξάνει τις γεννήσεις.
Μήπως το ανοσοποιητικό μου απορρίπτει τα έμβρυα;
Η έκφραση ακούγεται λογική, αλλά υπεραπλουστεύει τη βιολογία της εμφύτευσης.
Το ανοσοποιητικό σύστημα συμμετέχει φυσιολογικά και ενεργά στην εμφύτευση και στην εγκυμοσύνη.
Δεν έχουμε όμως ένα καθιερωμένο τεστ αίματος που να μπορεί να αποδείξει ότι:
«Ο οργανισμός σου απορρίπτει τα έμβρυα».
Εξετάσεις όπως περιφερικά NK cells ή διάφορα ανοσολογικά panels δεν αποτελούν καθιερωμένο έλεγχο ρουτίνας για την αποτυχία εμφύτευσης.
Τότε κορτιζόνη, Intralipids ή IVIG μπορούν να βοηθήσουν;
Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ως θεραπείες ρουτίνας μόνο και μόνο επειδή έχουν αποτύχει εμβρυομεταφορές.
Η λογική:
«Δεν ξέρουμε τι φταίει, άρα ας καταστείλουμε λίγο το ανοσοποιητικό»
δεν αποτελεί τεκμηριωμένη θεραπευτική στρατηγική.
Κάθε φάρμακο έχει πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και πρέπει να υπάρχει συγκεκριμένη ένδειξη για τη χρήση του.
Τι γίνεται με τη θρομβοφιλία;
Η αποτυχία εμφύτευσης δεν σημαίνει αυτομάτως θρομβοφιλία.
Ο εκτεταμένος έλεγχος κληρονομικής θρομβοφιλίας δεν αποτελεί εξέταση ρουτίνας μόνο και μόνο επειδή δεν εμφυτεύθηκαν έμβρυα.
Υπάρχουν συγκεκριμένες ιατρικές ενδείξεις για θρομβοφιλικό ή ανοσολογικό έλεγχο.
Πρέπει να τις ξεχωρίζουμε από την εμπειρική αναζήτηση μιας εξήγησης μετά από κάθε αποτυχία.
Και ηπαρίνη ή ασπιρίνη;
Όταν υπάρχει συγκεκριμένη ένδειξη, αυτά τα φάρμακα μπορεί να είναι απαραίτητα.
Δεν πρέπει όμως να προστίθενται «για καλό και για κακό» σε κάθε εμβρυομεταφορά.
Η αποτυχία εμφύτευσης δεν αποδεικνύει ότι υπάρχει πρόβλημα μικροθρομβώσεων που χρειάζεται αντιπηκτική αγωγή.
Τι είναι το PGT-A και μπορεί να λύσει το πρόβλημα;
Το PGT-A εξετάζει κύτταρα που λαμβάνονται από μια βλαστοκύστη για να εκτιμηθεί η χρωμοσωμική της κατάσταση.
Μπορεί να βοηθήσει στην επιλογή ενός εμβρύου που χαρακτηρίζεται ευπλοειδές για μεταφορά.
Αυτό όμως δεν σημαίνει ότι πρέπει να εφαρμόζεται σε κάθε ζευγάρι ή μετά από κάθε αποτυχημένη μεταφορά.
Η πιθανή χρησιμότητά του εξαρτάται από:
την ηλικία
τον αριθμό των διαθέσιμων βλαστοκύστεων
το προηγούμενο ιστορικό
και τον θεραπευτικό στόχο.
Το PGT-A δεν «βελτιώνει» ένα έμβρυο.
Είναι μέθοδος επιλογής.
Και αν δεν εμφυτεύεται ούτε ευπλοειδές έμβρυο;
Ακόμη και ένα έμβρυο που έχει χαρακτηριστεί ευπλοειδές μετά από PGT-A δεν έχει 100% πιθανότητα εμφύτευσης.
Η βιολογία του εμβρύου είναι πολύ πιο σύνθετη από τον αριθμό των χρωμοσωμάτων.
Επιπλέον, η βιοψία εξετάζει κύτταρα του τροφοεκτοδέρματος και το αποτέλεσμα έχει συγκεκριμένα τεχνικά και βιολογικά όρια.
Επομένως:
ευπλοειδές δεν σημαίνει εγγυημένη εγκυμοσύνη.
Όταν όμως υπάρχουν επανειλημμένες αποτυχίες μεταφοράς εμβρύων με υψηλή αναμενόμενη πιθανότητα εμφύτευσης, τότε η συστηματική επανεκτίμηση της μήτρας, του ενδομητρίου, της τεχνικής και ολόκληρης της στρατηγικής αποκτά μεγαλύτερη σημασία.
Πότε μιλάμε πραγματικά για επαναλαμβανόμενη αποτυχία εμφύτευσης;
Δεν υπάρχει πλέον ένας απλός αριθμός που να ταιριάζει σε όλες τις γυναίκες.
Δύο αποτυχημένες μεταφορές δεν έχουν την ίδια σημασία:
σε μια γυναίκα 28 ετών
σε μια γυναίκα 42 ετών
μετά από μεταφορά μη ελεγμένων εμβρύων
ή μετά από μεταφορά ευπλοειδών βλαστοκύστεων.
Πρέπει να λαμβάνουμε υπόψη την αναμενόμενη πιθανότητα εμφύτευσης των εμβρύων που έχουν ήδη μεταφερθεί.
Όσο πιο ασυνήθιστο γίνεται στατιστικά το σύνολο των αποτυχιών, τόσο περισσότερο δικαιολογείται βαθύτερη διερεύνηση.
Μήπως πρέπει να μεταφέρουμε δύο έμβρυα;
Η απογοήτευση μετά από αποτυχημένη μεταφορά μπορεί να δημιουργήσει την επιθυμία:
«Την επόμενη φορά βάλτε δύο για να αυξήσουμε τις πιθανότητες.»
Όμως η μεταφορά περισσότερων εμβρύων αυξάνει τον κίνδυνο πολύδυμης κύησης.
Και η δίδυμη κύηση δεν αποτελεί απλώς «δύο παιδιά αντί για ένα».
Συνδέεται με μεγαλύτερο κίνδυνο:
πρόωρου τοκετού
χαμηλού βάρους γέννησης
νεογνικών επιπλοκών
και επιπλοκών της εγκυμοσύνης.
Όταν υπάρχει κατάλληλο έμβρυο, ο στόχος της σύγχρονης IVF είναι συνήθως ένα υγιές παιδί κάθε φορά.
Μήπως πρέπει να αλλάξουμε τα πάντα;
Όχι απαραίτητα.
Μετά από μια αποτυχία υπάρχει συχνά η τάση να αλλάξουμε:
πρωτόκολλο
φάρμακα
εργαστηριακές τεχνικές
προετοιμασία ενδομητρίου
συμπληρώματα
ακόμη και ολόκληρη τη θεραπευτική φιλοσοφία.
Αλλαγή έχει νόημα όταν έχουμε λόγο να πιστεύουμε ότι κάτι μπορεί να γίνει καλύτερα.
Δεν αλλάζουμε μια σωστή στρατηγική μόνο και μόνο επειδή μία προσπάθεια δεν πέτυχε.
Ποιες ερωτήσεις αξίζει πραγματικά να κάνουμε;
Μετά από αποτυχημένες μεταφορές καλών εμβρύων αξίζει να εξετάσουμε συστηματικά:
Τι γνωρίζουμε πραγματικά για τα έμβρυα;
Μορφολογία, ηλικία των ωαρίων, στάδιο ανάπτυξης και, εάν υπάρχει, γενετική πληροφορία.
Είναι φυσιολογική η ενδομητρική κοιλότητα;
Υπάρχει πολύποδας, υποβλεννογόνιο ινομύωμα, συμφύσεις ή άλλο εύρημα;
Υπάρχει υδροσάλπιγγα;
Υπάρχουν ενδείξεις αδενομύωσης ή σημαντικής ενδομητρίωσης;
Ήταν σωστή η προετοιμασία του ενδομητρίου και η προγεστερόνη;
Ήταν η εμβρυομεταφορά τεχνικά ομαλή;
Υπάρχει συγκεκριμένο στοιχείο που δικαιολογεί κάποια πρόσθετη εξέταση;
Και μόνο τότε:
τι μπορεί πραγματικά να αλλάξει στην επόμενη προσπάθεια;
Το σημαντικότερο μήνυμα
Όταν ένα «καλό» έμβρυο δεν εμφυτεύεται, δεν σημαίνει αυτομάτως ότι η μήτρα το «απέρριψε».
Δεν σημαίνει ότι το ανοσοποιητικό σύστημα επιτέθηκε στο έμβρυο.
Δεν σημαίνει ότι υπάρχει απαραίτητα θρομβοφιλία, λάθος μικροβίωμα ή μετατοπισμένο παράθυρο εμφύτευσης.
Και δεν σημαίνει ότι χρειάζονται όλες οι διαθέσιμες εξετάσεις.
Πρέπει πρώτα να θυμόμαστε κάτι πολύ βασικό:
καλό μορφολογικά έμβρυο δεν σημαίνει έμβρυο με εγγυημένη δυνατότητα εμφύτευσης.
Όταν όμως οι αποτυχίες επαναλαμβάνονται περισσότερο από όσο θα περιμέναμε για τη συγκεκριμένη γυναίκα και τα συγκεκριμένα έμβρυα, τότε αξίζει μια συστηματική, εξατομικευμένη επανεκτίμηση.
Όχι για να βρούμε οπωσδήποτε μια καινούργια διάγνωση.
Αλλά για να απαντήσουμε σε μια πολύ πιο χρήσιμη ερώτηση:
«Υπάρχει κάτι συγκεκριμένο, τεκμηριωμένο και διορθώσιμο που μπορεί πραγματικά να αλλάξει την πιθανότητα επιτυχίας της επόμενης εμβρυομεταφοράς;»
Ιωάννης Α. Σκλαβούνος MD MSc DFFP Μαιευτήρας Χειρουργός Γυναικολόγος Ειδικευθείς & Μετεκπαιδευθείς στη Μ. Βρετανία T. Senior Clinical Fellow – Liverpool Women’s Hospital UK
Βιβλιογραφία
European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Good practice recommendations on recurrent implantation failure.
European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Good practice recommendations on add-ons in reproductive medicine.
American Society for Reproductive Medicine (ASRM), Practice Committee. The use of preimplantation genetic testing for aneuploidy (PGT-A): a committee opinion.
American Society for Reproductive Medicine (ASRM), Practice Committee. The role of immunotherapy in IVF: a guideline.
European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Guideline: Endometriosis.
American Society for Reproductive Medicine (ASRM), Practice Committee. Guidance regarding the number of embryos to transfer.
Cochrane Database of Systematic Reviews. Screening hysteroscopy in subfertile women and women undergoing assisted reproduction.
